目的　评价分别用Al(OH)₃、MF59、AS03和QS21佐剂配伍的新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）和流感病毒联合疫苗在小鼠中的免疫原性。方法　分别用Al(OH)₃、MF59、AS03和QS21佐剂配制SARS-CoV-2（灭活）和四价流感病毒（裂解）联合疫苗，在第0、14天分别腹腔注射免疫BALB/c小鼠，第14、28天采血检测血清抗SARS-CoV-2抗体滴度和流感血凝抑制滴度，并在第28天分离脾脏淋巴细胞检测针对SARS-CoV-2和流感病毒的细胞免疫应答。结果　不同佐剂的SARS-CoV-2和流感病毒联合疫苗均能诱导小鼠产生抗原特异性的抗体和细胞免疫应答。初次免疫后28 d，MF59佐剂组诱导了较高的抗SARS-CoV-2结合抗体和中和抗体，几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）分别为89 144和5 418；MF59佐剂组也诱导了较高的针对四价流感病毒（H1N1、H3N2、BV、BY）的血凝抑制抗体，GMT分别为4 457、5 120、1 470和5 881；MF59和AS03佐剂组诱导了较强的针对SARS-CoV-2的Th1型（IFN-γ、IL-2）细胞免疫应答，与正常对照组的斑点形成单位差异均有统计学意义（IFN-γ： H=16.69，P＜0.01； IL-2： H=15.21， P＜0.05）；AS03佐剂组诱导了较强的针对H1N1、H3N2、BV、BY流感病毒的Th1型（IFN-γ、IL-2）细胞免疫应答，与正常对照组的斑点形成单位差异均有统计学意义（IFN-γ： H=12.93、12.17、11.82、13.61，P＜0.05； IL-2： H=12.24、12.42、11.72、12.43， P＜0.05）。结论　不同佐剂配方的SARS-CoV-2和流感病毒联合疫苗的免疫原性及抗原特异性抗体和细胞免疫应答均不同，证明了联合疫苗配方研究中佐剂的重要性。

目的　评价自制磷酸铝佐剂在不同储存条件下的稳定性，为该佐剂的储存和有效期设置提供数据支持。方法　选取连续3批产业化规模的自制磷酸铝佐剂，分别置于（5±3） ℃和（25±2） ℃储存。定期取样考察磷酸铝佐剂的主要评价指标（外观、pH值、铝含量、吸附率、氯化钠含量、沉降上清分析、无菌性、细菌内毒素、砷盐、铁盐、硫酸盐、铵盐、重金属、磷铝摩尔比、零电荷点、粒径大小与分布）。结果　3批磷酸铝佐剂在2种温度下储存15个月后，外观、无菌性均合格，pH值在5.4~6.2之间，吸附率在93%~100%之间，铝含量在2.77~3.36 mg/mL之间，氯化钠含量在7.90~8.60 g/L之间，沉降上清分析在12~15 mL之间，细菌内毒素在0.5~3.0 内毒素单位/mg铝之间，磷铝摩尔比在0.82~1.13之间，累积分布达到10%、50%、90%时对应的粒径大小分别为1.75~2.53、2.87~3.98和4.94~6.90 μm，零电荷点在5.11~5.47之间，残留杂质砷盐≤0.001‰、铁盐≤0.015‰、硫酸盐≤0.5%、铵盐≤0.005%、重金属≤0.002%，佐剂各项主要评价指标均稳定且符合质量标准。结论　3批自制磷酸铝佐剂在（5±3） ℃和（25±2） ℃条件下保存15个月后稳定性良好，为磷酸铝佐剂储存条件及效期的制定提供了依据。

目的　研究乙型脑炎减毒活疫苗在动物皮下接种后的毒性反应和全身主动过敏反应，考察疫苗安全性。方法　采用Sprague-Dawley大鼠皮下注射单次给药毒性试验评价疫苗的急性毒性；采用豚鼠全身主动过敏试验评价疫苗的致敏性。结果　乙型脑炎减毒活疫苗以1.50 mL/只的剂量单次皮下注射给予大鼠，未见与供试品相关的毒性反应，最大耐受量为1.50 mL/只。乙型脑炎减毒活疫苗分别以0.05 mL/只（低剂量）和0.50 mL/只（高剂量）皮下注射致敏3次，并在末次致敏后14 d以0.10 mL/只（低剂量）和1.00 mL/只（高剂量）静脉注射激发，可导致豚鼠发生全身主动过敏反应。结论　乙型脑炎减毒活疫苗在动物皮下接种后，毒性反应和全身主动过敏反应符合动物安全性评价要求。

目的　验证无酚红M199培养基的贮存效期，同时探索无酚红M199效期对无酚红Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（inactivated Sabin strain poliovirus vaccine，sIPV）关键质量属性的影响。方法　对贮存0、6、12、18、24、30、36及42个月的3批次无酚红M199干粉培养基进行外观、澄清度、pH、干燥失重、细菌内毒素、微生物限度等物理化学性质及微生物性质长期监测；检测用贮存36个月并检定合格的无酚红M199制备的sIPV成品关键质量属性；将近效期和远效期无酚红M199制备的各3批sIPV分别贮存于37 ℃和25 ℃进行稳定性监测，检测D抗原含量，评价其稳定性；用2组sIPV免疫大鼠，检测大鼠血清抗体效价，评价其免疫原性。结果　无酚红M199干粉培养基于2~8 ℃贮存42个月后的外观、澄清度、pH、干燥失重、细菌内毒素、微生物限度等均合格；用贮存36个月无酚红M199所制备sIPV成品的pH、D抗原、蛋白含量、Vero细胞DNA残留量、牛血清白蛋白残留量、Vero细胞蛋白残留量、游离甲醛含量等各项检定结果均符合中国药典2020年版三部和企业标准要求；用贮存36个月无酚红M199制备的sIPV效价合格、稳定性良好且与远效期无酚红sIPV免疫原性趋势一致，效力（t =﹣0.15~2.17，P＞0.05）和诱导中和抗体水平（t =﹣1.46~2.02，P＞0.05）差异均无统计学意义。结论　用贮存至36个月的无酚红M199制备的sIPV成品稳定性较好，近效期和远效期无酚红M199制备的sIPV产品质量属性、免疫原性及稳定性趋势一致，且对产品质量无影响，无酚红培养基的效期初步可定为36个月。

目的　研究在不同工艺参数下,使用超滤膜包和中空纤维柱超滤浓缩基于MDCK细胞培养的B型流感病毒液的效果。方法　制备6批次基于MDCK细胞培养的B型流感病毒澄清液，采用超滤膜包和中空纤维柱对B型流感病毒澄清液2倍浓缩后洗滤。取鸡红细胞悬液检测病毒浓缩液的血凝滴度，使用Lowry法2测定蛋白含量并计算抗原回收率和杂蛋白去除率，以考察不同洗滤次数和超滤膜类型对以上指标的影响；对洗滤10次的病毒洗滤液进行超滤浓缩，分析使用2种超滤膜超滤浓缩后不同膜清洗次数下的病毒残留情况；评价病毒浓缩液在不同保存温度下的稳定性。结果　超滤膜包和中空纤维柱洗滤后，病毒洗滤液的血凝滴度保持稳定，洗滤次数为5次时，杂蛋白去除率较高，达到90%以上。中空纤维柱处理后的病毒浓缩液抗原回收率（61.95%）略高于超滤膜包（49.91%），2种超滤膜处理后收获的病毒浓缩液杂蛋白去除率均在96%左右。冲洗超滤浓缩后的超滤膜包和中空纤维柱1次，超滤系统中含有残留的病毒抗原，占病毒澄清液抗原含量的10%以上。2种超滤膜处理后的病毒浓缩液在2～8 ℃保存1周血凝滴度稳定，在﹣70 ℃保存1周后血凝滴度大幅度下降。结论　超滤膜包和中空纤维柱洗滤病毒澄清液的次数在5次及以上时，可获得较高病毒含量、低杂蛋白含量的病毒液。

目的　建立口服六价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）病毒滴度工作参考品，标定工作参考品范围并考察其稳定性。方法　采用Ⅲ期临床试验用批次原液制备6个血清型病毒滴度工作参考品，使用荧光灶试验标定各血清型工作参考品范围，研究新旧参考品的同质性，并考察各血清型参考品在不同条件的稳定性。结果　建立的轮状病毒G1、G2、G3、G4、G8、G9血清型工作参考品的病毒滴度标定范围分别为7.5~8.7、6.4~7.8、6.6~7.8、6.4~7.6、7.1~8.3、7.2~8.4 lg荧光灶单位/mL。用新旧参考品进行滴度测定的同一样品，各血清型滴度结果变异系数＜5%且差异无统计学意义。各血清型轮状病毒工作参考品在2~8 ℃和25 ℃条件下分别储存至7 d稳定性良好；在37 ℃条件下，工作参考品可以储存3~7 d；在冻融2次条件下，参考品稳定性良好；在长期稳定性考察中，﹣60 ℃储存至18个月稳定性良好，实验间变异系数＜5%，病毒滴度均在标定范围内。结论　建立并确认标定范围的口服六价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）病毒滴度工作参考品，在不同条件下具有良好的储存稳定性，能够保证检测结果的一致性。

目的　利用实时荧光定量PCR (quantitative PCR，qPCR)建立支原体的快速检测方法。方法　选择欧洲药典10.0版2.6.7规定可用于验证的8种支原体，根据支原体16S RNA序列设计特异性引物，建立支原体qPCR检测方法，并验证其特异性、灵敏度和重复性。结果　成功筛选出采用qPCR检测支原体的合适引物，8种支原体在浓度为10⁵~10⁶ CFU/mL时，循环阈值(cycle threshold ,CT)在20~30，相同浓度的细菌对照无CT。除精氨酸支原体的可检测浓度为10~100 CFU/mL外，其他7种支原体可检测浓度均达到10 CFU/mL，10 CFU/mL的支原体CT在35~40之间。特异性检测实验重复3次，对照细菌全部未检出，10⁵~10⁶ CFU/mL的上述8种支原体CT均在20~30，每种支原体3次特异性数据变异系数均小于10%。灵敏度实验重复3次，每次实验各支原体不同稀释浓度CT维持在20~40，变异系数均小于10%。结论　建立的支原体检测qPCR方法特异性较好、灵敏度较高且重复性较好，可为生物制品中可能存在的支原体污染风险的及时控制提供帮助。

目的　验证重组乙型肝炎（乙肝）疫苗（酿酒酵母）中宿主细胞蛋白残留量ELISA定量检测方法。方法　使用S. cerevisiae HCP ELISA Kit检测试剂盒，对重组乙肝疫苗（酿酒酵母）中的宿主细胞蛋白残留量进行检测，并验证该方法的线性、准确度、重复性、定量限、专属性及中间精密度。结果　ELISA检测标准品的曲线线性良好（决定系数≥0.97），最低点吸光度（A_405/492）值＜0.300，最高点A_405/492值＞1.000；同一检测人员对低、中、高3个浓度的加标样品进行3次重复检测，检测回收率在80%~120%；对中浓度样品重复检测6次，样品回收率在80%~120%，相对标准偏差＜10%，表明方法具有良好的准确度和重复性。样品背景溶液和样品稀释液的A_405/492值均小于曲线最低点，表明该方法的专属性强；定量限为2 ng/mL；不同实验组在不同时间对中浓度样品重复检测6次，相对标准偏差＜10%，中间精密度良好。结论　ELISA检测重组乙肝疫苗（酿酒酵母）宿主细胞蛋白残留量具有良好的线性、准确度、重复性、定量限、专属性及中间精密度，可用于乙肝疫苗生产的过程控制。

目的　建立Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）病毒灭活验证方法，并进行方法学验证。方法　将Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰质炎病毒进行系列梯度稀释，分别接种于Vero细胞，进行2次盲传扩增，观察细胞病变情况。对该方法的最低检测限及细胞对病毒的敏感度进行摸索，并对该方法的精密度（重复性和中间精密度）和适用性进行验证。结果　建立的病毒灭活验证方法对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰质炎病毒的检测限分别为﹣2、﹣1、0 lgCCID₅₀/mL。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰质炎病毒对Vero细胞的最小接种浓度均为2 lgCCID₅₀/mL，在第7天均可观察到Vero细胞病变，即该细胞的敏感度为2 lgCCID₅₀/mL。同一检验人员重复检测同一批样品6次结果一致；2名检验人员在不同时间重复检测同一批样品6次结果一致；样品在﹣70 ℃及以下存放7 d与未冻存的样品检验结果一致；分别对生产过程中产生的Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型单价灭活病毒液及原液各3批进行病毒灭活验证，取样当天和在﹣70 ℃及以下存放7 d后检验的样品的灭活验证检验结果一致，表明该方法的精密度和适用性均较好。结论　Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗（Vero细胞）病毒灭活验证方法能有效检测样品的灭活状态，可用于对病毒灭活效果的评价及工艺过程中对中间品等关键步骤的监控。

疫苗是含有生物活性物质的特殊药品，疫苗的储存和运输对温度有一定的冷链要求。山东疫苗案件之后国家陆续发布了一系列法律法规，进一步加强疫苗的生产、流通、接种管理。此文对疫苗流通管理相关的法律法规按时间顺序进行系统梳理和分析，旨在为疫苗生产、配送、储存企业以及接种单位等理清法律法规脉络，为其更好地开展疫苗流通管理提供法律法规依据。

脂质纳米颗粒是由1个或多个磷脂双分子层组成的球形囊泡结构，是目前临床研究和应用中最有效的非病毒递送载体，主要用于化学药物和核酸分子的递送。2019年新型冠状病毒感染暴发后，mRNA疫苗凭借其设计与制造的简便性、低免疫原性、快速量产等优点脱颖而出。研究表明，脂质纳米颗粒作为新型冠状病毒mRNA 疫苗的重要组成部分，对其有效性和稳定性有着重要作用。此文综述目前应用较多的脂质纳米颗粒的结构、特性、应用及质量控制等方面的相关研究，以期增加对mRNA疫苗递送系统的认识，从而进一步促进mRNA疫苗和药物的快速发展。

目的 探讨溶瘤新城疫病毒（Newcastle disease virus, NDV）激活的自然杀伤（natural killer，NK）细胞通过分泌颗粒酶A（granzyme A, GZMA）诱导结直肠癌细胞焦亡的作用机制，尤其是焦亡相关蛋白焦孔素B（gasdermin B, GSDMB）表达水平在其中的作用。 方法 以不同浓度的NDV（NDV1、2、3：0.001、 0.010、0.100血凝单位/mL）与NK细胞共培养16 h，同时设空白对照组（仅培养基）和无NDV刺激的NK细胞对照组。各组分别与GSDMB高表达的SW837和低表达的SW480结直肠癌细胞共孵育后，通过定量PCR和ELISA分别检测NK细胞中效应分子的基因表达及蛋白质分泌水平，通过细胞增殖-毒性和乳酸脱氢酶释放检测评价2种肿瘤细胞株的存活率及焦亡情况，通过细胞形态学观察和GSDMB切割的蛋白质印迹检测验证NK细胞介导的焦亡效应。 结果 定量qPCR和ELISA结果显示，NDV感染上调了NK细胞中GZMA、IFN-γ和穿孔素的基因表达及蛋白质分泌，NDV3刺激组的GZMA（t = 6.70, P = 0.003）和IFN-γ（t = 13.66, P < 0.001）分泌水平最高，且与无刺激对照的差异均有统计学意义。相比于与未刺激的NK细胞共孵育者，与激活的NK细胞共孵育后SW837细胞活力抑制（NDV3-NK效靶比 = 1、2：t = -10.17、-25.94，均P < 0.001）、乳酸脱氢酶（NDV3-NK效靶比 = 1、2：t = 13.70、9.75，均P < 0.001）释放、N端GSDMB（NDV2-NK效靶比=1、2：t = 6.80、3.07，均P < 0.05）均增加，且差异有统计学意义。SW837细胞出现质膜气泡化及肿胀等焦亡特征，而SW480细胞虽出现活力抑制和细胞破坏，但焦亡表现不明显。 结论 NDV激活的NK细胞能通过分泌GZMA诱导结直肠癌细胞焦亡效应，尤其在GSDMB高表达的细胞中效果显著。

目的 构建粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）Fc与小分子药物DXd偶联物（GM-DXd），并探究其靶向杀伤急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）细胞的治疗效果。 方法 制备靶向GM-CSF受体（GM-CSF receptor，GMR）的GM-DXd，并通过还原性SDS-PAGE鉴定GM-DXd。采用蛋白质印迹检测GM-DXd的生物活性，流式细胞术检测AML细胞MV4-11、THP-1对GM-DXd的内化情况，细胞增殖-毒性检测和流式细胞术分别评价GM-DXd对GMR阳性AML细胞的活性抑制和凋亡诱导能力，蛋白质印迹检测诱导凋亡蛋白的表达。 结果 制备的GM-DXd生物活性稳定，能成功被AML细胞内吞；与未给药组相比，GM-DXd抑制了AML细胞活性（对MV4-11和THP-1细胞的抑制中浓度分别为15.91和37.64 nmol/L）并促进AML细胞凋亡（20 nmol/L GM-DXd分别诱导~90%、~60%的MV4-11、THP-1细胞凋亡），细胞杀伤能力比DXd更强。 结论 小分子偶联药物GM-DXd通过靶向GMR能够有效杀伤AML细胞，可以作为治疗AML的潜在药物。

目的 优化表达抗人IL-17A/F单克隆抗体（单抗）的中国仓鼠卵巢（Chinese hamster ovary，CHO）细胞的培养基，筛选获得高表达且质量可比抗体的国产培养基。方法 用1株表达抗IL-17A/F单抗的CHO细胞，首先筛选出较优的基础培养基和补料培养基组合，并对该组合进行进一步补料策略优化和2 L生物反应器筛选，再经反应器工艺确认比较抗体表达量和产品质量。结果 基础培养基BM-01、补料培养基FM-01和FM-02组合为重组CHO细胞表达抗IL-17A/F单抗最优的培养基组合；其中补料培养基FM-01补料策略为培养第3/6/8/10/12天（3%~7%），补料培养基FM-01∶FM-02的补加体积比例为10∶1。在2 L生物反应器中最终抗体表达量超过6.5 g/L，为原工艺的2倍以上，且产品质量一致性好。结论 使用基础培养基BM-01、补料培养基FM-01和FM-02组合，实现了抗IL-17A/F单抗在CHO细胞中的高表达且质量可比，为国产培养基用于规模化生产抗IL-17A/F单抗奠定了基础。

目的 考察使用药用级磷酸盐试剂代替分析纯磷酸盐对脑膜炎球菌多糖疫苗稀释剂的关键质量属性的影响。 方法 采用中国药典2020年版四部方法，对分析纯与药用级的磷酸氢二钠和磷酸二氢钾的pH、水中不溶物、干燥失重等质量属性进行比对分析，然后对使用不同级别磷酸盐配制的疫苗稀释剂的pH和渗透压等关键质量属性进行比对，并考察其稳定性。 结果 2种磷酸盐各质量属性差异均无统计学意义（t=-1.38~1.67，P=0.126~0.954）。使用2种磷酸盐配制的稀释剂的质量差异也无统计学意义（t=0.09~0.26，P=0.376~0.524），均符合中国药典2020年版四部及企业注册质量标准；在25 ℃±2 ℃和60%±5%相对湿度下保存36个月，稳定性良好。 结论 药用级磷酸盐的质量符合法规要求，能保证脑膜炎球菌疫苗稀释剂质量的稳定、可控，可以替代分析纯磷酸盐。

目的 评估乙型脑炎减毒活疫苗半成品除菌过滤工艺的除菌效果。 方法 通过对乙型脑炎减毒活疫苗半成品除菌过滤工艺中的过滤器完整性、可提取物、细菌生存性、细菌挑战水平及化学兼容性进行测试，分析过滤器性能和除菌效果。 结果 生产工艺条件下，乙型脑炎减毒活疫苗半成品（模拟液）最大扩散流为11.6 mL/min，最低起泡点为3.200×10⁵ Pa，待测溶液在 2~8 ℃和室温条件下均无杀菌性。在最差条件下，可截留挑战水平为10⁷ CFU/cm²有效过滤面积的缺陷短波单胞菌，乙型脑炎减毒活疫苗半成品过滤后的病毒滴度和pH值吸附测量结果均在接受标准范围内，半成品与滤器之间无相互作用。 结论 过滤器与半成品接触后结构完整，其细菌生存性、细菌挑战及化学兼容性等良好，适用于乙型脑炎减毒活疫苗生产工艺过程。

目的 建立定量检测重组猪胰蛋白酶(recombinant porcine trypsin, RPT)的双抗体夹心ELISA，并进行方法学验证及初步应用。 方法 通过抗体筛选获得可配对的抗RPT鼠源单克隆抗体对，并确定包被抗体及酶标抗体的最佳工作浓度、封闭液种类和浓度，建立可定量检测RPT含量的双抗体夹心ELISA，确定该方法的线性范围、灵敏度、准确度、精密度和特异性。用建立的方法检测疫苗制品生产过程中病毒背景液中RPT含量，并验证该方法对不同品牌的天然提取猪胰蛋白酶的检出效率。 结果 确定了包被抗体（RPT-5C2D12）最佳工作浓度为6.000 μg/mL、酶标抗体（RPT-1E10A5）最佳稀释比为1∶5 000；封闭液为质量分数1%牛血清白蛋白；四参数逻辑拟合的标准曲线决定系数≥0.990，检测范围为0.156~40.000 ng/mL；定量限为0.156 ng/mL；准确度加标回收率为92.3%~106.7%；精密度验证批间变异系数≤6.7%，批内变异系数≤5.9%；除RPT外，与其他对照品蛋白均无交叉反应；3批次疫苗病毒背景液样品的加标回收率在87.4%~98.2%。2种品牌天然提取猪胰蛋白酶相对RPT的平均检出效率分别为59%和68%。结论 成功建立了RPT双抗体夹心ELISA，该方法具有良好的线性关系、灵敏度、准确度、精密度及特异性，可用于疫苗类生物制品的猪胰蛋白酶残留量评估。

目的 对吸附白喉-破伤风-无细胞百日咳（组分）联合疫苗〔diphtheria，tetanus and pertussis（acellular，component）vaccine，DTacP〕中表面活性剂Berol 185残留量的液相色谱-串联质谱检测法进行验证。 方法 采用液相色谱-串联质谱法筛选定量离子对，采用外标法对样品中Berol 185定量，并进行方法学验证。 结果 将630.05→89.10作为Berol 185定量离子对；Berol 185浓度在5~120 μg/L范围内线性良好（决定系数＞0.990 0，回收率在80%~120%）；样品重复性相对标准偏差为1.8%~4.2%，中间精密度相对标准偏差为3.0%~3.6%，加标回收率为96.1%~111.9%；不同温度（35、37和40 ℃）或不同检测时间（0、4、8、12、16、20、24 h）样品检测结果稳定。 结论 该方法具有良好的线性、精密度、准确性和耐用性，可用于DTacP中Berol 185的定量检测和工艺过程监测。

目的 建立3种破伤风抗体体外检测方法并比较。 方法 分别构建间接法、双抗原法和毒素结合抑制试验体外测定破伤风抗体，对方法进行线性与范围、中间精密度、准确度、检测限的初步验证。 结果 间接法在浓度范围0.007 8~1.000 0毫国际单位（mili-international unit，mIU）/mL之间呈现良好的线性关系（决定系数= 0.998 6）；双抗原法在浓度范围0.078~10.000 mIU/mL之间呈现良好的线性关系（决定系数=0.998 7）；毒素结合抑制试验在浓度范围1.95~31.25 mIU/mL之间呈现良好的线性关系（相关系数＞0.98）。方法学验证结果表明3种方法在精密度、准确度、特异性等方面均符合分析方法验证的指导原则。比较3种方法的阳性检出率，差异无统计学意义（χ²=1.34，P=0.513）。 结论 成功建立间接法、双抗原法和毒素结合抑制试验3种体外破伤风抗体检测法，为体外法替代体内毒素中和试验奠定研究基础。

药品质量受权人参与企业的质量管理活动，承担药品放行的职责，确保每批放行产品的生产与检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准。药品质量受权人的职业道德和法律意识直接影响药品的质量和安全。此文陈述了我国实施药品质量受权人制度的基本情况和存在的问题，同时对药品质量受权人提出职业道德要求，并梳理药品质量受权人需要承担的法律责任和风险，旨在提升药品质量受权人的职业素养和法律意识，进一步确保药品质量受权人的履职能力。 关键词 质量受权人；质量受权人制度；职业道德；法律责任和法律风险。

嗜肺军团菌是军团菌肺炎的致病菌。随着军团菌肺炎的流行，疫苗的研发日渐迫切。此文综述了自1976年军团菌肺炎首次暴发以来有关嗜肺军团菌疫苗研发的现状和成果，着重介绍了重组蛋白疫苗、核酸疫苗和表位疫苗3类具有较大应用前景的疫苗，并对各类疫苗的优点和局限性进行了简要的评述，同时提出了研究嗜肺军团菌疫苗的新思路。

百日咳是高传染性的呼吸道疾病，随着近年来病例的增加，百日咳受到广泛关注。接种疫苗是目前预防百日咳最有效的手段，加强新型疫苗的研发是百日咳防治的重点工作之一。此文综述了百日咳的流行趋势、再现原因以及最新百日咳疫苗研发进展，为新型百日咳疫苗的研发提供参考。

腺病毒载体作为高效的基因传递工具，数十年来在疫苗研发领域得到了广泛研究。目前，腺病毒载体已成功应用于埃博拉病毒及新型冠状病毒等的疫苗研发，并展现出良好的保护力和安全性。腺病毒载体在疫苗中的应用仍面临挑战，如预存抗体干扰、靶向性差等。此文就腺病毒载体在疫苗研究中的应用、存在的问题及改进方向作一综述。

IgA肾病（immunoglobulin A nephropathy, IgAN）发病人群年轻，部分患者可发展成终末期肾病，造成严重的家庭社会负担，而且目前临床治疗中，IgAN特异性药物急缺。随着近些年疾病认知、药物发现和药物开发技术的发展，IgAN迎来了被攻克的希望。目前公认的IgAN发病机制为“四重打击”学说，其中补体系统对于IgAN的发生发展有重要的生物学作用。此文首先简要介绍了补体系统的基本概念、结构组成、激活途径、功能及相关药物开发进展，随后详细分析了IgAN发病机制及补体系统在其中的作用，以及基于补体系统治疗IgAN的策略和新药研究开发进展，最后对补体系统药物在治疗IgAN中的前景和挑战进行了展望。

值此中华医学会成立110周年之际，作为《国际生物制品学杂志》的编委与忠实读者，回顾这本杂志与我科研生涯的交织轨迹，恰似一部中国生物医药发展的微观史。从1984年踏入上海生物制品所实验室的青涩学子，到如今带领团队实现抗体药物产业化的研究者，这本杂志始终是我获取专业知识、开拓学术视野的重要伙伴，也见证了中国生物制品学界的发展进步。在此，我很高兴同大家分享我的成长故事和点滴体会。

1984年大学毕业后，我便被分配到上海生物制品所（后文简称为“上生所”）细胞生物实验室工作，从事正在兴起的利用DNA重组技术开发蛋白重组疫苗的研发工作。作为刚走出校门的年轻科技工作者，虽热情有余，但经验及方法严重不足。首先面对的就是如何开展科研工作的问题，其中如何快速有效查找并获取科研信息是重要一关。幸运的是，当时上生所拥有非常齐全的当代有影响力的生命科学领域杂志，并拥有许多外文书籍。鉴于当时国内外交流信息比较迟缓，上生所还主办了颇具特色的《国外医学•生物制品分册》。杂志及时刊登最新的科技信息，并翻译、摘录最新的国外生物制品研究领域的科研动态，是我们科研人员了解世界科研动态的重要媒介。每期新杂志一到，同事们争相阅读，个个沉浸在获取前沿资讯的喜悦之中。 

当时编辑部旁边的图书馆，是年轻科研工作者的殿堂。为了帮助大家在浩瀚的文献海洋中快速准确找到需要的资料，德高望重的向建之教授还亲自向年轻科研人员讲解检索文献的方法。记得我读的第一本英文书是关于启动子如何调节蛋白表达的专著。书不算太厚，大概300页，由于当时对许多专业名词不熟悉，我花费了整整3个月的业余时间才将这本书读完。但知识的果实是甘甜的。对那本书的潜心研读不仅使我对重组DNA技术有关启动子调节蛋白表达的理论知识有了比较全面的了解，还让我累积了大量分子生物学英文专业词汇，为我后来的职业生涯插上了飞翔的翅膀。自此，工作之余，我常躲在图书馆内阅读，既是自我提升，也是一种精神享受。阅读最多的，还是我们生物所自己编译的那本杂志（1985年起更名为《国外医学•预防、诊断、治疗用生物制品分册》）。记得有一次读到有关用昆虫病毒在家蚕中表达蛋白的信息，既兴奋又好奇。幸运的是，不久后我所在的科室就与加拿大某研究所就利用家蝉昆虫病毒表达乙型肝炎病毒表面蛋白开展了合作课题，我也有幸代表科室赴加拿大进行合作研究，并圆满完成了任务，将研究成果在国际病毒学会议上口头发表。

在之后的研究生涯里，最初累积的知识及阅读前沿资讯的习惯使我受益良多。在做任何工作之前，我都力求对相关知识及原理有全面、深刻的认知。在国外工作时，面对表达蛋白包涵体的复性问题，我花费大量时间和精力查阅有关蛋白质变性、复性的专著，并将掌握的相关理论应用于实践中，开发了一套行之有效的方法，使n个蛋白的复性率达到90%以上，并将该成果分享给全系同仁。

2005年我回到上生所工作。鉴于当时信息全球化趋势以及科研工作者外语水平的显著提高，研究人员对专业文献及行业资讯获取的便捷性有了天翻地覆的提升。我国期刊行业也进行了科学整合，上生所主办的《国外医学•预防、诊断、治疗用生物制品分册》几经改革，转由与中华医学会联合主办，并于2006年正式更名为《国际生物制品学杂志》，主要刊登生物制品领域最新研究进展及相关综述，为实验室的年轻同事及研究生提供学术交流平台。而我作为杂志的忠实读者，也有幸被邀请担任编委，一晃已有近20年。

结合在国外的学习研究情况及对生物制品领域未来发展方向的研判，从国外回来后，我成立了新的研发团队，主研方向为治疗性单抗药物开发，但重组蛋白技术仍然是抗体研发的重要基石之一，分子生物学及免疫学也仍然是药物开发最基本的知识。回国后的近20年，我们从无到有，搭建了以人源化技术开发单抗的新药平台、抗体偶联小分子药物平台、双抗平台及抗体产业化平台等，目前已有2款单抗药物获批上市、1款单抗药物申报上市、多个1类新药获得临床试验通知书，其中4个抗体偶联药物产品正在进行临床试验并初步取得了较好的安全性及疗效结果。这些成绩的取得，近在身边的《国际生物制品学杂志》也有一份功劳。回顾过去，杂志给予我最初的科学营养，为我开启了了解科技前沿的一扇心窗，为我后期的个人提升奠定了基础。

在此，预祝《国际生物制品学杂志》越办越好！

目的　考察抗新型冠状病毒卵黄抗体喷雾剂经鼻腔和口咽部重复给药后动物的全身和局部毒性反应，以及皮肤的致敏性和眼刺激性，评价其非临床安全性。方法　ICR小鼠每天1次滴鼻腔和滴口咽部给予供试品（71.04、142.08 μg/d）2周，评价毒性反应。SD大鼠每天2次滴鼻和口咽喷雾给予供试品（639.35、1 278.70、2 557.40 μg/d）4周后，评价毒性反应、靶器官、毒代动力学以及停药4周后恢复情况。豚鼠背部皮肤涂抹给予0.4 mL浓度2 367.96 µg/mL供试品，致敏并激发，评价皮肤过敏反应情况。新西兰兔每天3次、连续7 d结膜囊内滴眼给予浓度2 367.96 µg/mL供试品，评价对眼的刺激性。结果　2个剂量组ICR小鼠2周后均未见明显全身毒性反应，未见不良反应剂量为142.08 μg/d；142.08 μg/d组给药局部可见刺激性反应，局部安全剂量（71.04 μg/d）为临床拟用最高总剂量的31.17倍。3个剂量组SD大鼠4周后血药浓度均低于定量下限（0.74 μg/mL），动物未见明显全身毒性反应，未见不良反应剂量（2 557.40 μg/d）为临床拟用最高总剂量的112.20倍，仅高剂量组雄性大鼠给药局部（鼻黏膜和固有膜）出现可恢复的刺激性反应。豚鼠主动皮肤过敏试验和新西兰兔眼刺激反应试验结果均为阴性。结论　供试品经鼻腔和口咽部给药显示出良好的安全性，剂量达到临床拟用最高剂量的100倍以上，未见全身毒性反应；大剂量经鼻和咽部多次给药，虽对SD大鼠局部有一定的刺激性，但停药后可恢复。临床制剂浓度下使用供试品，无皮肤过敏反应或眼刺激性。

目的　评估2021—2023年安徽省不同血清群的脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis, Nm)对抗菌药物的敏感性，为临床治疗流行性脑脊髓膜炎（流脑）提供合理依据。方法　收集2021—2023年从安徽省的流脑病例、密切接触者和健康人群中分离培养的35株Nm，并采用E试验检测其对12种抗菌药物的敏感性。结果　35株Nm对青霉素和头孢噻肟的敏感率均为97.14%，对氨苄西林、头孢曲松、美罗培南、米诺环素、阿奇霉素、氯霉素及利福平的敏感率均为100.00%，对环丙沙星的敏感率仅为5.71%，对左氧氟沙星和复方新诺明的敏感率均为0.00%。其中，2022年从密切接触者中分离的1株B群Nm对青霉素不敏感，2023年从健康人群中分离的1株血清不可分群Nm对头孢噻肟不敏感。结论　安徽省2021—2023年分离的35株Nm对青霉素、氨苄西林、头孢噻肟、头孢曲松、美罗培南、米诺环素、阿奇霉素、氯霉素和利福平表现为普遍敏感，对环丙沙星、左氧氟沙星表现为部分耐药，对复方新诺明完全耐药。随着安徽省Nm耐药情况的日益复杂，应对Nm开展长期的耐药性监测以指导临床合理用药。

目的　考察经免疫亲和层析纯化的马破伤风免疫球蛋白F（ab'）₂的等电点分布与比活性的关系，为工艺优化建立更好的质量表征。方法　采用毛细管等电聚焦电泳测定免疫亲和层析纯化前后马破伤风免疫球蛋白F（ab'）₂的等电点，并进行统计分析。结果　免疫亲和层析纯化前后样品的等电点分布范围均在4.97~9.88之间；纯化后样品等电点的分布更为集中；样品纯化后在等电点区间6.01—7.00和8.01—9.00的峰面积占比较纯化前的有所增加，平均增加幅度分别为70%、37%；在等电点区间7.01—8.00和9.01—10.00的峰面积占比降低，平均降低幅度分别为25%、26%。结论　根据研究结果推测，马破伤风免疫球蛋白F（ab'）₂中针对破伤风毒素的中和活性较强的抗体等电点可能主要分布在6.01—7.00和8.01—9.00。

目的　应用表面等离子体共振（surface plasmon resonance，SPR）技术快速检测肠道病毒71型（enterovirus 71，EV71）灭活疫苗抗原含量，并对该方法进行验证。方法　将兔抗EV71抗体偶联到SPR芯片表面，监测EV71抗原与抗体结合后SPR 芯片表面信号的变化。使用EV71国家抗原标准品建立SPR检测EV71抗原的新方法，验证该方法的线性、专属性、精密度和准确度。取6批次疫苗原液进行抗原检测，比较SPR与ELISA 2种检测方法的差异。结果　兔抗EV71抗体对EV71具有良好的亲和能力，偶联水平为8 037响应单位。EV71国家抗原标准品的抗原含量在12.5～200.0 U/mL时，与SPR仪响应值的变化量呈良好的线性关系，决定系数≥0.990 0。芯片与Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗、PBS均无交叉反应。重复性和中间精密度的相对标准偏差分别为1.52%和1.54%。准确度的回收率在91.70%～103.85%。SPR技术和ELISA检测不同批次疫苗原液抗原含量，虽差异有统计学意义（Z=﹣2.201， P=0.028），但2种方法检测的相对标准偏差＜15%，且结果趋势一致。结论　建立并验证了应用SPR技术检测EV71抗原含量的新方法，该法线性、专属性、精密度、准确度良好，可用于EV71灭活疫苗抗原含量的快速检测。

目的　建立快速、简便和准确地检测表达绿色荧光蛋白的重组呼吸道合胞病毒（recombinant respiratory syncytial virus expressing the enhanced green fluorescent protein， RSV-EGFP）感染滴度的方法。方法　以反向遗传学构建的RSV-EGFP为研究对象、流式细胞术为检测方法，建立以泊松分布为基础的数学模型并做曲线拟合，以数学模型中的预设参数进行病毒感染滴度计算。结果　成功建立了基于泊松分布的病毒感染数学模型和流式细胞术检测RSV-EGFP感染滴度的新方法。与传统的荧光显微镜计数法比较，检测结果差异无统计学意义（t=0.16，P=0.879）；6次测定结果的变异系数为10.42%（荧光显微镜计数法为60.44%），重复性好。结论　建立了适用于RSV-EGFP感染滴度测定的新方法，可为其他病毒感染滴度的测定方法研究提供参考。

目的　建立适用于测定人凝血因子Ⅷ（human coagulation factor Ⅷ，FⅧ）中肝素残留量的生色底物法。方法　采用全自动凝血分析仪建立生色底物法（包括动力学法和终点法）测定FⅧ中肝素残留量，并对该方法的专属性、线性、准确度、中间精密度、定量限和检测范围进行验证。采用以上方法对3批FⅧ样品中肝素残留量进行测定。结果　动力学方法和终点法的专属性均良好；当肝素标准溶液浓度在0.000~0.064国际单位(international unit，IU )/mL时，2种方法浓度与吸光度值或其变化速率的对数线性关系良好；加标回收率均值均在75%~120%，重复性相对标准偏差均≤8%，中间精密度相对标准偏差均≤8%。动力学法和终点法的定量限分别为0.007 和0.014 IU/mL，检测范围分别为0.007~0.048 和0.014~0.048 IU/mL。2种方法检测3批样品的肝素残留量均低于定量限。结论　成功建立了FⅧ中肝素残留量检测方法，该法的专属性、线性、准确度、中间精密度均良好。

百日咳是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，传染性极强，主要通过飞沫传播，严重时威胁生命。百日咳的流行病学特征随时间变化，近年来，全球范围内百日咳再现的情况不断发生，我国百日咳的发病率也呈现上升趋势。百日咳再现受多种因素影响，此文旨在系统梳理和分析我国百日咳再现的原因，在此基础上提出防控建议，为此类传染病的预防提供参考。

脂质体是人工制备的纳米级球形囊泡状结构，由磷脂、胆固醇和表面活性剂等构成。脂质体因灵活的电荷、粒径调控以及表面修饰特性等优势在药物递送和疫苗开发等领域展现出广泛的应用潜力。在肿瘤治疗领域，脂质体通过增强药物的靶向性、改善药物的生物相容性和稳定性以及控制药物释放等方式成为提高治疗效果和减少不良反应的重要工具，是改善药物递送效率和增强抗肿瘤疗效的关键技术。此文对脂质体在医药方面的应用现状进行综述，为新型脂质体的开发提供参考。

寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）属于蚊媒传播病毒，感染后可引起严重的神经系统症状。至今尚不清楚ZIKV感染的致病机制，以及感染早期病毒与宿主蛋白的相互作用关系。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作为调控细胞生长和分解代谢的核心分子，其信号通路的下游分子通过调节蛋白翻译和细胞自噬影响ZIKV复制，上游分子Akt激酶活性在ZIKV感染过程也发挥重要作用。此文从ZIKV的结构与复制、mTOR复合物的结构和信号通路以及mTOR信号通路调节ZIKV复制3个方面，详细阐述了mTOR信号通路与ZIKV感染复制的作用机制。